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喜憂參半:全球首例人體內基因編輯療法數據公布


- 2018年9月16日20時53分
- 科學文摘 / 基因谷

基因谷

2017年11月13日,患有亨特氏綜合徵的馬德在加州大學舊金山分校貝尼奧夫兒童醫院接受了一次大膽的治療:體內基因編輯。這是世界上首次通過體內基因編輯,治療遺傳疾病。

一身休閒服裝的馬德身材矮胖,治療當天,他戴著鴨舌帽,遮擋因疾病而高凸的頭頂。看似馬德只是躺在病床上,接受了一次尋常的三小時輸液,但從輸液管流入馬德靜脈的透明液體卻記錄著人類對抗無藥可醫的遺傳病之決心。透明液體里裝有腺相關病毒(AAV)、鋅手指核酸酶(ZFN)和馬德生來缺失的正常IDS基因,它們將進行一番前所未有的工作。

布萊恩·馬德(Brian Madeux)正在接受治療。來源:美聯社。


和CAR-T等將患者細胞取出改造後回輸、或是用AAV導入cDNA進行體內功能性蛋白表達的基因治療不同,馬德這一次的治療更為徹底,他的基因組信息將永久性改變。

值得一提的是,馬德此次治療所使用的基因編輯工具是鋅手指核酸酶,而非大火的「基因魔剪」CRISPR。比起「後生」CRISPR,科學家對鋅手指核酸酶的研究可追溯到上世紀80年代,被認為是第一代基因編輯工具。儘管鋅手指核酸酶的操作更為複雜,但由於進行定位的序列更長,進行基因編輯的精準度也更高。美國食品與藥品監管局(FDA)已批准鋅手指核酸酶用於人體臨床試驗,而CRISPR尚且未被允許。

馬德是美國聖加蒙公司(Sangamo Therapeutics)代號「SB-913」的在研療法的首例人體臨床試驗。在開展前,該試驗得到美國國立衛生研究院(NIH)相關諮詢委員會的許可。

聖加蒙公司攬獲有鋅手指核酸酶的一系列關鍵專利,它計劃擴大該臨床試驗的樣本,在更多成人患者身上進行試驗,最終實現在兒童患者身上醫治的目的。儘管基因編輯可以幫助馬德從根源上解決病因,但他過去40多年造成的損傷已經無法彌補,因此從兒童期進行干預治療更為有效。

亨特氏綜合徵

亨特氏綜合徵是一種罕見遺傳病。發病者主要是男性,每10萬個至17萬個新生男孩中會有一位不幸罹患亨特氏綜合徵。


每位亨特氏綜合徵患者都缺少IDS基因,而這個基因並非有可有無,它的職責是生成一種可分解有毒碳水化合物的酶。由於IDS基因缺失,這種扮演「清潔工」角色的酶缺位,導致細胞累積有毒的代謝物。這些「垃圾」堆得越來越多,給患者的各器官帶來毀滅性打擊。

大部分的患者在20歲之前就過世,相比之下,馬德的病情較為緩和。儘管如此,馬德至今已經歷大大小小20多次手術。去年的一次支氣管發炎和肺部炎症差點奪去了他的生命,他的氣管已經扭曲,分泌物無法通過咳嗽來疏通。

更為不幸的是,由於亨特氏綜合徵患者是在基因圖譜上出現殘缺,醫生對此束手無策。唯一緩解病情的手段是每周往患者體內輸入所缺失的酶。作為緩兵之計,酶替代療法的開銷在每人每年10萬至40萬美元。

「缺啥補啥」

「我們切斷DNA,打開一個口子,插入一個(正常的)基因,然後縫補好。你看不見修補的痕跡,它會成為你DNA的一部分,和你共度餘生。」聖加蒙公司CEO 桑迪·麥克雷(Sandy Macrae)在接受美聯社採訪時,如此描述他們的療法。

既然亨特氏綜合徵是缺少了IDS基因,那麼根治的方式是「缺啥補啥」。

從靜脈進入馬德體內後,沒有致病性的腺相關病毒(AAV)充當「汽車」,會承載著兩個鋅手指核酸酶和一個正常基因,直達馬德的肝部細胞。「汽車」被設計成只會前往肝這一個「目的地」。到達肝部細胞內部後,鋅手指核酸酶先開啟GPS功能,準確找到「作業點」,然後化身「剪刀」,將DNA雙鏈切開,填充進正常基因。通過DNA的自我修復機制,原有的DNA片段得以「容納」新的正常基因。

據介紹,僅需要1%的肝部細胞成功接收新的正常基因,馬修的亨特氏綜合徵就能得到有效治療。

對於馬德來說,就算治療有效,疾病在過去幾十年的損傷已經無法逆轉。此外,《科學》雜誌的報導指出,該基因療法可能存在和酶替代療法一樣的困境:無法通過血腦屏障,一道阻止諸多物質由血液進入腦組織的障礙。這意味著,馬德的腦損傷或許無法得到遏制。

日前,該全球首例人類體內基因編輯治療公布了首批數據。

9月5日,基因編輯老牌公司Sangamo Therapeutics(美國聖加蒙公司,NASDAQ: SGMO)在其官網公布了研究結果,公司代號「SB-913」在研療法首例人體臨床試驗目前搜集的數據表明,療法降低了用於評估亨特氏綜合症嚴重性的生化指標水平。數據來源於參與人體臨床試驗的2組共4名患者,為期16周。

早期治療數據喜憂參半

2017年11月,聖加蒙公司啟動代號「SB-913」療法人體臨床試驗。

實施治療的時候,馬德等患者將接受三小時輸液,輸入的透明液體里裝有腺相關病毒(AAV)、鋅手指核酸酶和患者缺失的正常IDS基因,按照計劃,正常基因會在肝部細胞內部被插入到安全的基因組區域。據此前介紹,僅需要1%的肝部細胞成功接收新的正常基因,亨特氏綜合徵就能得到有效治療。

喜憂參半:全球首例人體內基因編輯療法數據公布圖片

臨床試驗計劃在36個月期間內評估三種不同劑量SB-913對患者的影響。聖加蒙公司最新的報告包括了第1組(低劑量)和第2組(中劑量)的早期安全性和有效性結果,每組均有2名患者。最近公司也完成了第3組治療(高劑量,5倍中劑量)的登記和療法實施。

公布的這份早期數據顯示,在試驗中,2名低劑量患者沒有什麼應答,但2名中劑量患者使用SB-913 16周後糖胺聚糖(重要生理指標,GAGs)水平有顯著下降。具體來說,尿GAG下降51%,硫酸皮膚素下降32%,硫酸類肝素下降61%。


不過,雖然重要生理指標給出了積極數據,但在IDS酶本身的水平上,該療法依然還充滿不確定性。

研究人員在患者外周血中均沒有檢測到該基因表達的IDS酶增加。公司稱,GAGs下降足以說明IDS基因被修復,IDS沒檢測到則可能有多重原因,包括現在檢測方法不夠靈敏、IDS可能合成後被需要的組織快速吸收等。

聖加蒙公司總裁兼執行長Sandy Macrae表示,公司正在研製一種更靈敏的檢測方法,能夠檢測到低水平的酶。此外,隨著公司測試更高劑量的治療,可能會出現更明確的答案。

值得一提的是,這些數據目前尚很難解釋,因為患者在試驗中繼續接受傳統的酶替代療法。一個安全小組將在今年晚些時候對這些數據進行評估,以確定試驗參與者是否能擺脫酶替代治療,讓研究人員更清楚地了解「SB-913」效果。

聖加蒙公司的首席醫療官Edward Conner也提到,「如果這項研究的長期數據繼續保持積極,治療性基因組編輯有可能為MPS II和其他單原性疾病帶來巨大的醫學進步。」

聖加蒙公司計劃在2019年2月於佛羅里達州奧蘭多舉行的2019年世界研討會上,公布更長期的安全性和有效性結果。

這項首例人類體內基因組編輯治療的首次評估,雖喜憂參半,但聖加蒙公司的投資者更傾向於消極。

9月5日、9月6日,公司股價遭遇兩連跌,分別下跌23.62%和10.31%,累計跌去近三成。

儘管目前早期數據另投資者失望,但科學界仍認為聖加蒙公司的試驗是基因編輯治療領域的一項重要進展。嚴格來說,「SB-913」並不是真正的基因編輯,該技術並非只修改變異鹼基,而是利用鋅指核酸酶切斷DNA然後提供一整條IDS供體基因,後者在基因修復中可能編入染色體。

荷蘭格羅寧根大學醫學中心遺傳學家Marianne rot說,「很明顯,真正的基因編輯是在對突變基因的修正,但這項基因插入研究是向前邁出了重要一步,它的結果肯定對一系列疾病產生意義。」

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