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Nat Comm丨余巍/崔龍合作組揭示長壽基因SIRT3調控結直腸癌的新機制


- 2018年10月28日01時26分
- 科學文摘 / BioArt

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責編 | 迦漵

結直腸癌是全世界最常見的一種消化道惡性腫瘤,隨著我國生活水平的提高和生活方式的轉變,結直腸癌的發病率和死亡率正呈現出逐年上升的態勢,我國是全球結直腸癌每年新發病例最多的國家。目前,治療結直腸癌主要通過手術切除腫瘤結合放、化療輔助等手段。因而,從結直腸癌的致病機制以及影響疾病進程的遺傳、表觀遺傳、代謝等因素出發,尋求新的診斷方法,藥物靶點和預後干預手段十分必要。

近日,復旦大學生命科學學院余巍研究員與上海交通大學醫學院附屬新華醫院崔龍教授課題組合作在Nature Communications 雜誌上發表了題為Deacetylation of Serine Hydroxymethyl-transferase 2 by


SIRT3 promotes Colorectal Carcinogenesis的研究成果,發現長壽基因SIRT3調控一碳單位代謝酶參與結直腸癌發生的新分子機制。

復旦大學余巍課題組長期從事去乙醯化酶sirtuins家族調控衰老以及腫瘤代謝相關疾病的分子機制研究。繼2017年發表於PNAS關於SIRT1響應氧化應激調控酪氨酸tRNA合成酶的工作後(余巍組揭示乙醯化修飾對氨醯tRNA合成酶的調控及抑制超氧應激的分子機理),此次又揭示了sirtuins家族另一重要成員SIRT3調節腫瘤代謝的作用機制。

研究者發現線粒體主要去乙醯化酶SIRT3在葡萄糖飢餓的情況下能直接結合一碳單位代謝通路中一個關鍵代謝酶-絲氨酸羥甲基轉移酶2(SHMT2, serine hydroxymethyltransferase 2)並能去除SHMT2

K95的乙醯化修飾,穩定SHMT2的細胞內表達以及維持SHMT2的高活性。SHMT2主要負責細胞內絲氨酸和甘氨酸的相互轉換,高活性的SHMT2能幫助細胞抵抗線粒體的活性氧壓力以及保證細胞內生物大分子的供應從而滿足癌細胞快速增殖的需要。在結直腸癌病人樣本中,研究人員發現,SIRT3和SHMT2協同高表達,相應地SHMT2

K95的乙醯化程度低。高表達SIRT3或SHMT2的結直腸癌病人術後總存活率低,預後差。

SHMT2 K95的乙醯化修飾促進了E3連接酶TRIM21的結合導致乙醯化的SHMT2通過K63多聚泛素依賴的大自噬途徑降解(上圖)。這種修飾也削弱了結直腸癌細胞的增殖速率和成瘤能力。在誘導的小鼠腸炎模型中,Sirt3基因的缺失顯著降低小鼠小腸的腫瘤大小和數量。免疫組化染色表明Sirt3


-/-小鼠的腫瘤細胞中SHMT2的表達量明顯減少。本研究還對SHMT2突變體進行了結構解析,發現SHMT2 K95R/Q的突變破壞了SHMT2完整的功能性四聚體結構,從而降低了其對底物絲氨酸的親和,降低酶的活性。


此研究揭示了SIRT3-SHMT2調控軸在結直腸癌發生中發揮的作用,為開發靶向SIRT3-SHMT2調控軸治療結直腸癌的靶向藥物提供堅實的理論基礎。

余巍課題組博士生魏珍和崔龍課題組博士生宋經略為本文共同第一作者。復旦大學余巍研究員、上海交通大學醫學院附屬新華醫院崔龍教授、劉辰瑩副研究員為共同通訊作者。復旦大學生命科學學院李繼喜教授課題組對SHMT2突變體晶體結構提供解析,是本研究的共同作者。

Nat Comm丨余巍/崔龍合作組揭示長壽基因SIRT3調控結直腸癌的新機制圖片

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