使網路閱讀成為最高樂趣。

Nature丨 CDK12 調節DNA修復基因的機制:通過抑制內含子多腺苷酸化,或可作為HR相關腫瘤生物靶標丨醫麥猛爆料


- 2018年12月07日11時53分
- 科學文摘 / 醫麥客

醫麥客

今天是2018年12月7日

農曆十一月初一

醫麥客:DNA修復基因問題的又一進展


2018年12月7日/醫麥客 eMedClub/減弱同源重組(HR)介導的修復的突變促進腫瘤的發生,並使細胞對導致複製叉塌陷的化學試劑敏感,這種表型被稱為「BRCAness」。BRCAness腫瘤起因於22個基因的功能缺失突變。這些基因中,除了一個(CDK12),所有基因都直接在HR修復途徑起作用<1>。

CDK12使RNA聚合酶II

C末端結構域七肽重複序列2-7的絲氨酸2磷酸化<2-7>,這一修飾調節轉錄的延伸、剪接、切割以及多聚腺苷酸化<8-9>。全基因組表達研究表明,CDK12的缺失相對特異地消除了幾種HR基因的表達,從而減弱了HR修復<3-7>。該觀察結果表明,CDK12的突變狀態可以預測針對BRCAness靶向治療的敏感性(例如PARP1抑制劑),並且CDK12抑制劑可以誘導HR腫瘤對這些治療的敏感性<6-7>。儘管臨床興趣日益增加,但CDK12調節HR基因的機制仍然未知。

近日,nature上發表了題為CDK12 regulates DNA repair genes by suppressing intronic polyadenylation的研究論文,闡明了

CDK12全面抑制小鼠胚胎幹細胞中的內含子多聚腺苷酸化,使得能夠生產全長基因產物。許多HR基因比其他表達的基因具有更多的內含子多腺苷酸化位點,並且這些位點對CDK12的缺失特別敏感。這些位點的累積效應解釋了HR基因表達對CDK12缺失的敏感性增強,並且這種機制在含有功能喪失CDK12突變的人類腫瘤中是一致的。

這項研究工作闡明了CDK12的功能,並突出了其作為化學治療靶標和腫瘤生物標誌物的潛力。


CDK12缺失導致RNAPII延伸動力學改變,且RNAPII-CTD Ser2磷酸化降低。

b,從TSS到遠端多腺苷酸化位點的總RNAPII密度的Metagene譜。

c,第一穩定核小體上下游1kb的總RNAPII metagene密度。

d,RNAPII CTD Ser2p metagene密度。

HR基因對CDK12缺失高度敏感,以及CDK12功能缺失突變人類腫瘤中IPAs上調。

a,具有至少一個IPA位點的所有表達基因的CDK12敏感性指數分布。(紅色圓圈代表CDK12敏感的HR基因)。

b,核密度圖顯示表達基因中每個基因的IPA位點分布。(CDK12敏感的HR基因為橙色條,從左到右:Bap1,Atr,Fancl,Wrn,Brca1,Brca2,Fancm,Brip1,Fancd2,Fanci,Blm,Fanca,Atm)。

c,按基因的IPA位點數分組的表達基因的CDK12敏感性指數。(紅色圓圈,CDK12敏感HR基因)。

f,RNA-seq read density in ATM from TCGA (the cancer genome atlas) tumours with the indicated mutational status.

簡單地說,就是CDK12缺失,導致CDK12敏感的HR基因多聚腺苷酸化;進而造成了這些基因功能缺失,導致了HR相關腫瘤的產生。

預測和已驗證的CDK12功能缺失(LOF)點突變和缺失已經在攝護腺和卵巢腫瘤中反覆發現,來自卵巢癌和攝護腺癌患者腫瘤的RNA測序數據也佐證這些發現。而CDK12缺失和IPA差異可能正是有效的生物標誌物以及BRCAness腫瘤的靶向治療的靶標。

參考出處:

1. Lord, C. J. & Ashworth, A. BRCAness revisited. Nat. Rev. Cancer 16, 110–120 (2016).

2. Bartkowiak, B. et al. CDK12 is a transcription elongation-associated CTD kinase, the metazoan ortholog of yeast Ctk1. Genes Dev. 24, 2303–2316 (2010).


3. Blazek, D. et al. The cyclin K/CDK12 complex maintains genomic stability via regulation of expression of DNA damage response genes. Genes Dev. 25, 2158–2172 (2011).

4. Zhang, T. et al. Covalent targeting of remote cysteine residues to develop CDK12 and CDK13 inhibitors. Nat. Chem. Biol. 12, 876–884 (2016).

5. Ekumi, K. M. et al. Ovarian carcinoma CDK12 mutations misregulate expression of DNA repair genes via defcient formation and function of the CDK12/CycK complex. Nucleic Acids Res. 43, 2575–2589

(2015).

6. Johnson, S. F. et al. CDK12 inhibition reverses de novo and acquired PARP inhibitor resistance in BRCA wild-type and mutated models of triple-negative breast cancer. Cell Reports 17, 2367–2381

(2016).

7. Iniguez, A. B. et al. EWS/FLI confers tumor cell synthetic lethality to CDK12 inhibition in Ewing sarcoma. Cancer Cell 33, 202–216.e6 (2018).

8. https://sci-hub.tw/https://doi.org/10.1038/s41586-018-0758-y

Nature丨 CDK12 調節DNA修復基因的機制:通過抑制內含子多腺苷酸化,或可作為HR相關腫瘤生物靶標丨醫麥猛爆料圖片

點擊「閱讀原文」,搶先報名!


熱門內容

友善連結



八方快聞是一個網路文摘網站,在浩瀚的網海中摘選即時的、優質的、知識的及趣味性的網路文章給大家欣賞,八方快聞努力做到讓每一個人,能夠使用所有裝置在不同時間地點,都能夠輕鬆享受數位時代的閱讀樂趣。