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前沿 | 《細胞》子刊:防止癌細胞擴散,我們需要雙管齊下


藥明康德▎藥明康德/報導年前一類稱為MMP(基質金屬蛋白酶)抑制劑的抗癌藥物在小鼠癌症模型中表現出積極療效,但是在人類臨床試驗中卻未能重複在...

- 2019年1月28日22時31分
- 科學文摘 / 藥明康德

藥明康德▎藥明康德/報導

20年前一類稱為MMP(基質金屬蛋白酶)抑制劑的抗癌藥物在小鼠癌症模型中表現出積極療效,但是在人類臨床試驗中卻未能重複在小鼠模型中的成功。近日,杜克大學(Duke University)的研究團隊認為他們找到了這類藥物失敗的原因,而且,他們的研究為找到治療轉移性癌症的組合療法提供了新思路。他們的研究發表在《細胞》子刊《Development

Cell》上。

MMP一直被認為是癌症轉移的關鍵因素之一,它們通過溶解包裹在腫瘤和健康組織周圍堅韌的基底膜,讓腫瘤細胞能夠逃脫原發病灶並且在身體的其它器官中紮根。因此科學家們認為,阻斷MMP的活性可以限制腫瘤的轉移。然而MMP抑制劑在人體試驗中並沒有讓癌症患者獲得更久,有些患者還產生了嚴重的副作用。


杜克大學由生物教授David Sherwood博士率領的研究團隊發現,具有侵襲性的細胞當無法使用MMP時會改變侵襲策略,使用蠻力構建一個「攻城槌」來突破基底膜的限制。

Sherwood博士的團隊使用線蟲為模型,觀察侵襲性細胞在轉移時的行為。他們發現,如果侵襲性細胞能夠使用MMP時,它們分泌的MMP會像分子剪刀一樣在基底膜上切出通道,讓細胞可以從通道中擠過去。而當研究人員將表達MMP的基因從線蟲中敲除後,他們發現侵襲性細胞會形成大型突起,用蠻力敲打和撞開基底膜,促進細胞的遷移。

研究人員同時發現,這些大型突起中充滿了由肌動蛋白纖維構成的堅硬網絡。為了能夠「重拳出擊「,細胞也將大量線粒體轉移到了這台「攻城槌」的附近。線粒體是細胞的能量工廠。研究團隊開發了一種篩選技術,讓他們能夠發現並且靶向侵襲性細胞在沒有MMP時依靠的線粒體基因。他們發現,如果通過RNAi手段靶向線粒體基因,就能夠讓「攻城槌」缺乏運作需要的能量,從而防止侵襲性細胞突破基底膜。

研究人員希望他們在線蟲中的研究能夠發現藥物靶標,從而幫助抑制「攻城槌」威力的藥物的開發。將抑制「攻城槌」作用的藥物與抑制MMP功能的藥物聯用,可能會更有效地阻斷細胞遷移,從而防止腫瘤的轉移。

參考資料:


<1> A two-fisted punch against cancer metastasis. Retrieved January 26, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/a-two-fisted-punch-against-cancer-metastasis

<2> Study may explain why once-promising cancer drugs failed. Retrieved January 26, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/du-sme011719.php

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