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科學家破解癌細胞容易突變的生物學難題


- 2018年1月08日16時26分
- 科學文摘 / Science

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科學家破解癌細胞容易突變的生物學難題圖片

癌細胞為啥生存力強?其中一個原因在於它的多變。無論我們使用化療、靶向療法、還是免疫療法,腫瘤縮小可能都只是臨時的。一旦癌細胞了解了醫生們的套路,就會見招拆招,產生新的耐藥突變,然後捲土重來。

針對這一現象,許多科學家都在試圖研發新藥,為人類帶來更多的抗癌武器,以圖一舉將癌細胞徹底殲滅。然而,美國西北大學(Northwestern University)的Vadim


Backman教授卻心生出一個與眾不同的想法。在他看來,為了應對癌細胞突變而開發不同的藥物是捨本逐末。既然癌症難治的根源是細胞突變,我們為什麼不直接抑制細胞突變呢?今日,《自然》子刊《Nature Biomedical Engineering》刊登了他的最新發現。

有意思的是,Backman教授任職於工程系,這也讓他從一個更宏觀的角度去思考細胞突變這件事兒,而不是像分子生物學家那樣盡力闡明背後的機理。他和團隊首先對癌細胞進行觀察,了解那些容易突變和不容易突變的細胞,各自具有什麼樣的特點。

利用成像、模擬、系統建模、以及體內實驗等一系列技術,研究人員們意識到,細胞中染色質的壓縮狀態和癌細胞的生存力有關。染色質是DNA和蛋白質形成的複合物,也是染色體的結構基礎:一個細胞內的DNA長度可達2米,想要把它裝進細胞,就需要一系列的壓縮。Backman教授的團隊發現,染色質被壓縮得越緊實,癌細胞就越容易死於抗癌療法;相反,如果細胞的染色質顯得松鬆散散,它們就越有可能生存下來。

「只要看一眼細胞內染色質的結構,我們就能預測這個細胞是否能活下來,」 Backman教授說道:「有正常染色質結構的細胞無法對抗癌療法做出回應,所以它們會死掉。它們不會在基因組裡尋找耐藥機制,所以不會產生抵抗。」

一種嶄新的抗癌思路應運而生——如果我們能把鬆散的癌細胞染色質給「壓緊實」,或許就能防止癌細胞產生新突變,讓它們死亡。順著這個思路,研究人員們找到了兩款能影響染色質空間排列的藥物Celecoxib和Digoxin。這兩款藥物都已經得到了美國FDA的批准,用於治療關節炎和心臟病。不過FDA也指出,它們都有影響染色質壓縮密度的副作用。

甲之蜜糖,乙之砒霜。Backman教授看中的恰恰是這兩種藥的「副作用」。為了驗證它們的治療潛力,科學家們先用化療的方法處理了多種癌細胞,再在培養基里添加了這兩種藥物。如果他們的設想有效,原本治療關節炎和心臟病的分子,有望抑制癌細胞在化療後的耐藥性。


結果好得驚人!「在2-3天裡,幾乎所有的癌細胞都死了,這是因為它們無法對化療做出回應,」 Backman教授說:「這兩種化合物並沒有殺死細胞。他們只是對染色質進行了結構調整。這抑制了癌細胞演化和適應的能力,這是他們的死穴。」


當然,細胞培養基和人體之間有著許多區別。培養基中近乎100%的抗癌效果,不代表這些分子在人體內也有效。「你永遠不知道人體內的環境會如何影響癌症,或是帶來什麼無法預見的副作用,」 Backman教授評論道:「但我們在7種不同的癌細胞里都看到了同樣的結果,這非常有潛力。」

研究人員計劃進一步驗證這個思路的臨床應用潛力。正如他們所做的類比,改變信息是永久性的,而改變染色質的結構就好像是安裝電腦上的,是可逆的,它用起來也更安全。未來,我們期待這款「抗癌」能給我們帶來更多驚喜!

來源:學術經緯


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