使網路閱讀成為最高樂趣。

盤點 | 肝臟疾病領域研究進展匯總(第30期)


- 2018年5月01日12時53分
- 科學文摘 / 藥明康德

藥明康德

▎藥明康德/報導

1. 治療B肝病毒感染,RNAi新藥臨床2期結果喜人

近日,Arrowhead Pharmaceuticals公司公布了臨床2期研究Heparc-2001的新數據,該研究旨在評估基於RNA干擾(RNAi)技術的藥物ARC-520在患者中多次給藥的效果。數據顯示,患者在接受最後一劑ARC-520後7個月達到HBV表面抗原(HBsAg)從基線的最大降低(5.0


log10),最低絕對水平剛好在HBsAg定量的下限之上。公司的營運長兼研發負責人Bruce D. Given醫生在12月3日至7日在美國夏威夷舉行的第22屆雙年度HEP DART會議上作了報告,指出多次給藥的RNAi療法可能在治療結束後仍產生持續的宿主反應(host response)。

報告顯示,在3名HBeAg陽性患者中有2名患者(66.7%),以及5名HBeAg陰性患者中的2名患者(40%),在接受治療後出現持續的宿主反應,其特徵在於包括HBsAg在內的多種HBV標誌物的持續減少,同時循環肝酶——丙氨酸轉氨酶(ALT)增加。在這些出現持續宿主反應的4名患者中,

HBsAg的減少量相對於基線為5.0、3.1、2.4和0.6log10。此外,這些患者實現了HBsAg的絕對水平為58、2.6、0.36和0.05 IU / ml。
而HBsAg測定的定量下限即為0.05 IU / ml,低於此值將被視為血清清除。另外,這些患者的HBV

DNA降至低於定量水平,並且核心相關抗原(HBcrAg)和HBeAg大幅度降低,許多處於或低於其各自的定量下限。

▲Targeted

RNAi Molecule (TRiMTM) 技術平台(圖片來源:Arrowhead官網)


報告還介紹了ARO-HBV的一些臨床前數據,ARO-HBV是利用公司下一代靶向RNAi分子(TRiM™)平台開發的針對慢性HBV患者的新療法,它被設計來沉默所有HBV基因產物,包括來源於整合DNA的轉錄本,目標是幫助患者的免疫系統重建,導致持續的宿主反應並最終實現功能性治癒。數據顯示,在野生型pHBV小鼠中施用3劑ARO-HBV導致了HBV

DNA減少3.44log10,HBsAg和HBeAg均下降到低於定量下限(分別減少大於3.0log10和大於2.2log10)。此外,該公司還創建了一個消除了HBx觸發位點的突變pHBV小鼠模型,模擬相對於cccDNA高水平整合HBV

DNA的HBV患者。在這個模型中,單次劑量的ARO-HBV導致HBsAg降低2.95log10。效果持續時間長,在8周後仍觀察到HBsAg降低約2.0log10。

Given醫生說:「我們認為,實現慢性B型肝炎感染的功能性治癒需要持續的宿主反應,這可能受免疫介導。在ARC-520的臨床2期研究中,多名患者在停止ARC-520治療後的很長時間內看到關鍵性HBV標誌物持續減少。這些數據證明了基於RNAi的療法可以產生有利的持續性宿主反應。雖然ARC-520不是針對整合DNA產生的HBVs抗原的活性而設計的,但這結果讓我們對我們新設計的RNAi藥物ARO-HBV更有信心,它旨在沉默整個HBV基因產物,包括來源於整合DNA的轉錄本,因而有潛力成為慢性HBV聯合治療中的重要角色。」

2. NASH新藥2期臨床結果積極

Madrigal Pharmaceuticals近日宣布,在經活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中進行的2期臨床試驗獲得了積極的結果。這項2期臨床旨在評估NASH藥物MGL-3196在NASH患者中的安全性、耐受性以及療效。結果顯示,該藥物能給患者帶來主要終點上統計學顯著的結果。

非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)是與酒精無關的常見肝臟疾病,特徵是脂肪在肝臟中積聚,並發生炎症和纖維化。NASH可導致肝硬化和肝功能受損,據美國國家衛生研究院 (NIH)介紹,NASH對美國成年人的影響約為6%,是導致肝臟移植髮展最快的原因,也是肝癌發病率增加的原因。

MGL-3196是同類首創,每日口服一次的甲狀腺激素受體 (THR) β選擇性激動劑。MGL-3196實驗結合了非侵入性的成像測試——磁共振成像估計質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)——和肝臟活檢來測量肝臟脂肪這個主要終點。

▲MGL-3196的分子結構式(圖片來源:MedKoo)

這項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的臨床2期研究納入了125例經肝活檢證實的成年NASH患者。患者按1:2隨機分配接受安慰劑或MGL-3196。用藥的起始劑量為80

mg,每日一次。結果顯示,在78名MGL-3196藥物水平相對較高的患者中,44名出現丙氨酸轉氨酶(ALT)和天門冬氨酸轉氨酶(AST)明顯降低,相對於安慰劑具有統計學顯著性。與安慰劑相比,多個與NASH患者中存在潛在的臨床相關性的次要終點,包括 LDL-C,甘油三酯,載脂蛋白B(ApoB)和Lp(a)等指標,在用藥組中也觀察到統計學顯著改善。

MGL-3196耐受良好,多為輕度不良事件(AE),少數出現中度AE,安慰劑組和藥物治療組之間較平衡。研究中有三種嚴重的副作用,都被認為與MGL-3196無關。

盤點 | 肝臟疾病領域研究進展匯總(第30期)圖片

相關閱讀:C&EN大盤點:非酒精性脂肪性肝炎新藥的研發現狀

目前研究仍在進行中,在36周時會進行MRI-PDFF和肝臟組織活檢,判斷NASH的改善情況。在12周和36周時的樣品中的多個與炎症和纖維化血清相關的生物標誌物將被評估。預計將在2018年第二季度獲得36周時的結果。

「NASH是美國常見的肝病,患者與日俱增,目前還沒有FDA批准的治療方法,」該研究的首席研究員Stephen

Harrison醫生說:「這些結果表明,高度選擇性的肝臟指導的甲狀腺激素受體β激動劑有潛力安全有效地治療NASH患者。重要的是,這項研究的目的之一是將非侵入性影像學檢查,也即12周和36周時的MRI-PDFF的有效性,與36周時肝臟活檢中的NASH改善情況關聯起來。」

Madrigal公司研發部執行副總裁Rebecca Taub博士補充說:「這項研究的數據證實了我們在臨床前研究和早期臨床研究中所看到的結果,並且支持了我們長期以來對MGL-3196的安全性和潛在治療價值的信心。我們完全期望36周時的數據進一步證實在12周時看到的結果,並且在組織活檢中顯示NASH的改善。」


3. 科學家利用幹細胞製造出可供移植的功能性肝臟組織

近日,由美國辛辛那提幹細胞與生物醫學兒童中心(CuSTOM)和日本橫濱市立大學(Yokohama City University)領導的研究小組建立了一個大規模組織生產平台,克服了用生物工程技術製造用於醫療的人體肝臟組織的主要障礙,給需要肝移植的患者帶來了新的希望。該論文發表在《Cell Reports》上。

在組織發育研究中,飼養細胞的動物培養基副產物會阻礙細胞用於治療的目的。為了克服目前飼養細胞過程中存在動物產品的生物學挑戰,這些肝組織完全由人類誘導多能幹細胞(iPSC)產生。研究者在特殊設計的U形底的定製微孔細胞培養板中生成肝臟組織,這些培養盤使用化學技術,在微孔內部形成精細結構的膜,旨在培育發育中的肝芽。這種新的培養技術使研究人員能夠一次生產出高達2萬個肝臟微芽(liver

micro-buds),它們基因型相同,有三維結構並且具有生理功能。當合併這些肝臟微芽時,它們的數量和尺寸適用於移植到肝衰竭患者或者進行藥物測試。研究者在通過基因工程製造的肝病小鼠模型中測試了這些肝臟微芽組成的三維組織的功能,證實了這些具有高功能性的肝臟組織能讓受試小鼠從肝臟疾病中恢復。

▲在誘導的人類多能幹細胞形成的迷你肝芽中的肝細胞(圖片來源:《Cell

Reports》)

「因為我們現在可以克服(細胞飼養過程中包含動物產品的)障礙來產生具有高度功能的三維肝臟微芽,所以我們的生產過程非常接近符合臨床級標準。」 研究負責人Takanori Takebe博士說:「這最終能夠讓我們幫助許多晚期肝病患者。我們希望克服供體肝臟短缺,拯救需要肝移植的兒童的生命。」

參考資料

<1> Arrowhead Presents New Clinical Data Demonstrating a Sustained Host Response in Hepatitis B Patients Following RNAi Therapy

<2> Madrigal’s MGL-3196 Achieves Primary Endpoint in Patients With Biopsy-proven Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) in Phase II Clinical Trial

<3> Scientists create successful mass production system for bioengineered livers

盤點 | 肝臟疾病領域研究進展匯總(第30期)圖片


熱門內容

友善連結



八方快聞是一個網路文摘網站,在浩瀚的網海中摘選即時的、優質的、知識的及趣味性的網路文章給大家欣賞,八方快聞努力做到讓每一個人,能夠使用所有裝置在不同時間地點,都能夠輕鬆享受數位時代的閱讀樂趣。