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JACS:銠催化烯丙基胺的不對稱氫胺化反應


化學加歡迎大家特別關注化學加小程序-活動導讀近日,伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校的KL.H教授課題組和默克公司DM.S等人報導了銠催化的烯丙胺...

- 2019年2月07日15時58分
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導讀

近日,伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校的Kami L. Hull教授課題組和默克公司Danielle M. Schultz等人報導了銠催化的烯丙胺和胺的不對稱加氫胺化反應合成手性1,2-二胺的方法。相關工作發表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.8b09811)


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手性胺結構廣泛存在於藥物分子以及不對稱催化配體中。烯烴的不對稱加氫胺化為合成手性胺提供了一種優雅的,100%原子經濟性的方法。然而,直接的分子間反應版本仍然是未解決的挑戰。降冰片二烯、苯乙烯和二烯的不對稱加氫胺化反應具有良好的對映選擇性。而未活化的烯烴雖然也能進行不對稱加氫胺化,但只能得到中等的對映選擇性(89:11

er)。Beauchemin課題組報導了通過有機催化的加氫胺化不對稱合成手性1,2-二胺,然而,由於第一代催化劑易發生外消旋化,使得對映選擇性不穩定(圖1)。

圖1:烯丙胺的不對稱加氫胺化(來源:J. Am. Chem. Soc.)

本文作者以烯丙胺1a與嗎啉作為模板底物研究了銠催化的不對稱加氫胺化反應。利用默克公司的高通量篩選(HTE)篩選了288個手性雙齒配體,但是僅有9個配體與Rh的催化組合能得到產物,並發現該反應對配體磷中心的空間位阻比較敏感。進一步的研究發現5 mol%


MeO-BIPHEP配體L6與Rh複合物催化能以最好92%的產率和96.6:3.4 er得到產物2a(圖2),值得注意的是,在2.0 mmol規模下用2.5 mol%的Rh催化劑也能以75%的產率得到了2a,並且對映選擇性未損失。

圖2:條件優化(來源:J. Am. Chem. Soc.)

得到最優反應條件後,作者首先探索了導向基團烯丙胺的適用範圍(圖3)。含有不同電性的芳基和雜環芳基取代的底物都能很好的反應,反應的對映選擇性均不受影響。該反應具有廣泛的官能團耐受性,可以兼容芳基醚(2a,2e和2i)、叔胺(2b)、三氟甲基(2c)、芳基溴(2d)、酯(2f)和含有適度Lewis鹼性的雜環。芳環上的單個鄰位取代基對反應性幾乎沒有影響。並且含有大位阻的2,4,6-三甲氧基苄基取代基時,反應也可以進行。不含π體系(如脂肪族取代)的仲胺導向基團也可以使反應順利進行,其對產率或對映選擇性幾乎沒有影響。然而,當使用伯胺、α-支鏈胺作為導向基團時,反應未得到所需產物。N-烯丙基亞胺雖然也可以進行反應,但對映選擇性顯著降低(80:20

er)。

圖3:烯丙胺的底物範圍(來源:J. Am. Chem. Soc.)

作者接下來又研究了親核試劑的適用範圍(圖4)。研究表明,四元、五元和六元環狀仲胺均是有效的親核試劑。但是氮雜環庚烷作為親核試劑的反應效果較差。對於相對複雜的Lewis鹼性的1-嘧啶基哌嗪、1-Boc-哌嗪以及縮醛1,4-二氧雜-8-氮雜螺<4,5>癸烷也是有效的親核試劑,並且羥基未保護的1-(2-羥乙基)哌嗪也是有效的親核試劑。然而,具有位阻的3,5-二甲基嗎啉和四氫異喹啉需要增加反應濃度和催化劑負載量才能產生良好的反應性。N-甲基苄胺和二甲胺都是有效的親核試劑,但是二乙胺、含強Lewis鹼性基團或強螯合官能團的底物作為親核試劑時,反應未得到加氫胺化產物。

圖4:親核試劑底物範圍(來源:J. Am. Chem. Soc.)


此外,作者利用該方法快速合成具有挑戰性的1,2-丙二胺片段,以合成抗抑鬱藥Moclobemide的甲基化衍生物(圖5)。這種簡潔且高度多樣化的合成方式證明了該方法具有有效合成藥物類似物的能力。

圖5:合成Moclobemide的甲基化衍生物(來源:J. Am. Chem. Soc.)

結語:伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校的Kami L. Hull教授課題組和默克公司Danielle M.

Schultz等人報導了利用MeO-BIPHEP配體進行的銠催化的烯丙胺和胺的對映選擇性加氫胺化反應。該方法適用於多種親核試劑和烯丙胺導向基團,並以良好的產率和優異的對映選擇性得到相應的手性1,2-二胺。此外,該方法還可以更簡便的合成路線快速構建出藥物分子中的1,2-二胺片段。

撰稿人:殘月

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