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393期:基因之外的秘密:表觀遺傳臨床診療的前景淺析


醫業觀察前言:生物性狀受基因和環境的共同作用和影響。我們的身高,體重,對糖尿病、高血壓等疾病的易感性,免疫力的高低除了與遺傳密碼子的序列相關...

- 2019年6月06日23時00分
- 科學文摘 / 醫業觀察

醫業觀察

前言:

生物性狀受基因和環境的共同作用和影響。我們的身高,體重,對糖尿病、高血壓等疾病的易感性,免疫力的高低除了與遺傳密碼子的序列相關外,究竟如何受到環境因素的影響?在DNA序列未發生變化的情況下,蛋白水平的表達是如何發生變化從而影響表型的呢?

原來,飲食、疾病或生活方式等環境因子能通過開啟和關閉基因,從而調節DNA表達,進而在生命活動中發揮重要的作用。表觀遺傳學分析解決了基因檢測的局限性,有助於確保患者在正確的時間得到正確的診斷和正確的藥物治療。下面我們一起來了解這門技術的應用與發展前景。


一、何為表觀遺傳修飾?

表觀遺傳學是指DNA的化學修飾以及控制基因活性的相關蛋白調節和非編碼RNAs作用。表觀遺傳修飾可在細胞分裂過程中遺傳給下一代,此外,表觀遺傳機制是外界環境影響基因活性的接口。

染色質是真核DNA的存在方式,由DNA、組蛋白、非組蛋白及少量RNA 組成。表觀遺傳修飾包括DNA甲基化、染色質改型、基因沉默、RNA編輯、組蛋白修飾(甲基化、乙醯化、磷酸化等)等,這些表觀遺傳學修飾決定了每個人類細胞中2米長的DNA如何摺疊成微小的細胞核和基因的表達水平。表觀遺傳修飾引起基因功能的改變是可逆的、可遺傳的。

DNA甲基化是DNA甲基轉移酶(DNA methyl-transferase,Dnmt)催化S-腺苷甲硫氨酸,將胞嘧啶轉變為5-甲基胞嘧啶(mC)。DNA甲基化的位置主要集中在基因5′端的非編碼區,DNA高度甲基化首先會影響DNA結構,進而阻遏基因轉錄,引起基因沉默。這種甲基化對於維持X染色體的失活﹑基因印記和腫瘤的發生髮展都起著重要的作用。

不同組蛋白有不同的尾巴(H3胺基酸末端有7個Lys 和2個Ser;H4胺基酸末端有5個Lys和1個Ser),發生的修飾類型也不同。在基因調節區內發生在組蛋白上的翻譯後修飾包括乙醯化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化,這些修飾改變染色質結構和易接受性,並作為轉錄因子或其他組蛋白修飾酶的停泊位點。

二、表觀遺傳學轉化研究成科研熱點


2018國家自然科學基金(NSFC)中標項目中,「增強子」相關的中標項目共27個,資助金額共1202萬元;涉及「RNA甲基化」相關的65個,資助金額共2915.5萬元;「外泌體」相關的為459個項目,資助金額高達1.76億;「RNA結合蛋白」相關的共28個,資助金額共1027萬元;「非編碼RNA」相關的則超過1000個。

三、表觀遺傳檢測分析獲腫瘤早篩市場青睞

表觀遺傳學分析檢測市場處於科研成果井噴,臨床轉化挑戰巨大的階段。目前大部分傳統測序公司還停留在科研服務階段,為科研實驗室提供全基因組甲基化測序、LncRNA測序、組蛋白翻譯後修飾分析等。儘管如此,越來越多的臨床學研究表明,DNA甲基化在不同疾病中表現出不同的模式,與臨床亞型、預後和藥物反應相對應。部分創新型公司如鵾遠基因、透景生命等已經利用核心專利技術,開啟相關臨床試驗和試劑盒註冊工作。

2017年3月,鵾遠基因聯合創始人、美國加州大學聖地亞哥分校生物工程系張鵾教授研究團隊於《自然·遺傳學》發表一項可用於癌症早篩和溯源的重磅研究成果—高通量甲基化無創檢測技術,被國內外媒體喻為腫瘤液體活檢邁入2.0時代的突破性技術。目前這項技術的專利獨家授權予鵾遠基因。張鵾教授表示「甲基化檢測更適用於腫瘤的早期篩查,我們希望在患者需要進行藥物治療之前,發現腫瘤的存在,這樣只需要做一個很簡單的微創手術就可以治癒」。2018年3月28日,鵾遠基因宣布獲得禮來亞洲基金領投的6000萬美金A+輪融資。

由於肺癌初期多無特異臨床症狀,難以察覺,而就診的患者80%已經處於疾病晚期,失去了最佳治療時期和手術的機會。因此肺癌的早期診斷對於降低肺癌患者死亡率極其重要。目前應用於臨床的肺癌診斷方法中,x射線,CT,PET等影像學方法通常只作為輔助診斷指標,而細胞學,組織病理學等確診方法則因取材難度大而不可能應用於大規模篩選。尋找臨床指征特異性良好的腫瘤標誌物成為關鍵。透景生命基於肺癌早篩研發的人SHOX2、RASSF1A基因甲基化DNA檢測試劑盒於2017年獲得NMPA註冊證。SHOX2、RASSF1A甲基化檢測在上海市胸科醫院的臨床試驗數據表明:通過檢測肺泡灌洗液/沖洗液中SHOX2、RASSF1A雙基因甲基化進行肺癌的早期診斷,靈敏度為81.0%,特異性為97.4%。

除傳統直腸癌檢測主要分為便潛血檢測(FOBT)和糞便免疫化學法(FIT),主要針對消化道出血人群,假陽性較高。結腸道檢測雖為金標準,但是患者對其有恐懼感,依從性差。北京博爾誠和江蘇為真生物基於直腸癌研發的Septin9甲基化檢測均已獲得NMPA註冊。Septin9

DNA甲基化檢測只需抽取10ml外周血,敏感度為74.8%,特異度為97.5%,是結直腸癌早期診斷的有效篩查手段。廣州康立明生物根據糞便基因檢測腸道腫瘤的天然優勢,開發的SDC2甲基化檢測產品(又稱「長安心」)在2018年11月20日通過創新醫療器械層審批。2019年4月12日,康立明生物公司宣布完成3億元人民幣B輪融資,由鼎暉投資、IDG資本投資。

上海易畢恩基因科技有限公司基於芝加哥大學何川教授實驗室的基因表觀遺傳學檢測技術而創。公司於2017年獲得「紅杉中國」主導的B輪投資。據了解,易畢恩的富集羥甲基化片段的專利技術(全基因組5hmC高通量測序技術)能夠特異捕獲血液cfDNA中含5hmC修飾的基因片段,並且由於該技術為獨有的化學標記技術,可獲得全基因組大約2萬個含有5hmC的基因片段。同時採用最新一代Illumina高通量測序儀進行二代測序,便能獲得5hmC在全基因組的含量分布譜。該研究團隊通過大數據分析3000例的臨床樣本,發現5hmC在全基因組的含量分布差異可以區分肝癌和非肝癌,對肝細胞肝癌診斷的靈敏性、特異性可達90%以上。

2018年12月,全球體外診斷領導者羅氏診斷產品(上海)有限公司(以下簡稱「羅氏診斷」)與上海易畢恩基因科技有限公司(以下簡稱「易畢恩」)共同舉辦「表觀遺傳學腫瘤早篩領域臨床轉化高峰論壇」,並隆重宣布「羅氏診斷-易畢恩示範合作實驗室」正式落地張江高新技術產業開發區青浦園區。

四、表觀遺傳調控類藥物前景巨大


大多數研究人員和製藥公司都在積極地靶向引發癌症的特定突變開發藥物,然而近年,一些科學家們開始發現基因產物的差異表達和調控可能是治療癌症的新突破點。

表觀遺傳調控藥物從2006獲批的DNA甲基化抑制劑地西他濱開始,已經先後有組蛋白去乙醯化酶抑制劑(HDACi)、組蛋白甲基化抑制劑先後獲批或正在開展臨床試驗。地西他濱是一種天然2′-脫氧胞苷酸的腺苷類似物,通過抑制DNA甲基轉移酶,減少DNA的甲基化,從而抑制腫瘤細胞增殖以及防止耐藥的發生,適用於治療骨髓增生異常綜合徵。

到目前為止,表觀遺傳調控藥物的批准治療適應症或明確療效的使用還集中在血液淋巴腫瘤(包括T, B淋巴瘤,MDS,白血病和多發性骨髓瘤等),在實體瘤上尚未有重大進展及獲批藥物,但是目前包括西達本胺及4SC(resminostat)在內的多個表觀遺傳調控藥物正在開展針對實體瘤(肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌等)的聯合用藥臨床試驗。

西達本胺是由微芯生物自主研發的具全球專利保護的全新分子體,全球首個口服亞型選擇性表觀遺傳調控劑。2014年12月,西達本胺於獲批用於外周T細胞淋巴瘤。西達本胺為針對組蛋白去乙醯化酶(「HDAC」)的選擇性抑制劑,逆轉腫瘤發生相關的表觀遺傳異常。研究表明含西達本胺的方案治療復發難治性外周T細胞淋巴瘤患者,中位生存時間較傳統化療,從5.8個月提高到了13.3個月。

結語:

表觀遺傳修飾與人類的多種疾病如腫瘤、老年性疾病、發育源性疾病等都息息相關,影響著這些疾病的發生和發展。異常表觀遺傳改變可以作為疾病檢測和預測的生物標誌物,表觀遺傳修飾改變的可逆性和可控性也為疾病早期的預防和治療提供了新策略。如今這一領域的科研成果和轉化案例正在噴涌而出,可以預見未來表觀遺傳規律在臨床診療中的應用將更加廣泛。

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